医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定

医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定

(国食药监安[2006]4号)

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），卫生厅（局）：

根据《中华人民共和国药品管理法》、《大型医疗设备配置与使用管理办法》、《放射性药品管理办法》的有关规定，为规范医疗机构正电子类放射性药品的制备和使用，现将《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》印发你们，请遵照执行。

各医疗机构应严格执行《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》。自2006年3月1日起，医疗机构凡未按本文规定向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案的，不得制备正电子类放射性药品。

国家食品药品监督管理局中华人民共和国卫生部
二○○六年一月五日

医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定

第一条根据《中华人民共和国药品管理法》、《大型医疗设备配置与使用管理办法》、《放射性药品管理办法》的有关规定，结合制备、使用正电子类放射性药品医疗机构的情况，制定本规定。

第二条医疗机构配置PET-CT或PET设备，应当持有卫生行政主管部门的配置与使用许可证明文件。
医疗机构使用正电子类放射性药品应当持有第II类以上（含第II类）《放射性药品使用许可证》。
医疗机构制备正电子类放射性药品应当持有第III类以上（含第III类）《放射性药品使用许可证》。

第三条医疗机构制备正电子类放射性药品（附件1），应当持有卫生行政主管部门的PET-CT或PET设备配置与使用许可证明文件，并须填写《医疗机构制备正电子类放射性药品申请表》（附件2），经所在地省、自治区、直辖市卫生行政主管部门审核同意，向省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出制备正电子类放射性药品申请并报送有关资料（附件3）。

第四条省、自治区、直辖市卫生行政主管部门收到申请人报送的制备正电子类放射性药品申请后应当在5个工作日内提出审核意见。

第五条省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到申请人报送的制备正电子类放射性药品申请后，对于申报资料不齐全的应当在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期未告知的，自收到申报资料之日起即为受理。
申报资料齐全或申请人按照要求提交全部补正资料的，自收到申报资料之日起即为受理。

第六条省、自治区、直辖市药品监督管理部门在申请受理后，应组织有关专家在30日内完成技术审核，审核合格，在20日内发给《正电子类放射性药品备案批件》（附件4），不符合备案规定的应当书面说明理由。

第七条医疗机构应当按照国家食品药品监督管理局发布的《医疗机构制备正电子类放射性药品质量管理规范》（附件5）制备正电子类放射性药品，按照《正电子类放射性药品质量控制指导原则》（附件6）进行质量检验，检验合格的方可在临床使用。

第八条医疗机构制备的正电子类放射性药品不得上市销售。

第九条医疗机构制备的正电子类放射性药品如需向其他医疗机构调剂，应当向医疗机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出医疗机构制备正电子类放射性药品GMP认证申请，填写认证申请表（附件7），并报送有关资料（附件8）。

第十条省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到申请人报送的制备正电子类放射性药品GMP认证申请后，对申请资料不齐全或者不符合形式审查要求的应当在5日内发给申请人《补正资料通知书》，一次性告知申请人需要补正的全部内容。逾期不告知的，自收到申请资料之日起即为受理。受理或者不予受理，都应当出具加盖本部门受理专用印章并注明日期的《受理通知书》（附件9）或者《不予受理通知书》（附件10）。

第十一条省、自治区、直辖市药品监督管理部门自受理之日起20日内完成医疗机构正电子类放射性药品GMP认证初审工作。初审合格后，省、自治区、直辖市药品监督管理部门将申请人所报资料连同初审意见报国家食品药品监督管理局。

第十二条国家食品药品监督管理局在收到报送的医疗机构正电子类放射性药品GMP认证资料后，对于申报资料不齐全者或不符合要求的，应当在5日内一次告知需要补正的全部内容，逾期未告知的，自收到申报资料之日起即为受理。

第十三条国家食品药品监督管理局在申请受理后60日内完成认证，认证合格发给医疗机构“正电子类放射性药品GMP”批件。不合格应当书面说明理由。

第十四条持有“正电子类放射性药品GMP批件"的医疗机构，其制备的正电子类放射性药品可以在符合本规定的医疗机构之间调剂使用。

第十五条医疗机构之间调剂正电子类放射性药品时，发送机构必须采用配有固定放射性药品设施的封闭车辆运送正电子类放射性药品。

第十六条持有第IV类《放射性药品使用许可证》的医疗机构研制的正电子类放射性新制剂（附件一所列品种之外的正电子类放射性药品），应向国家食品药品监督管理局提出备案申请，填写《医疗机构研制正电子类放射性新制剂申请表》（附件11），并报送有关资料（附件12）。

第十七条国家食品药品监督管理局在收到资料后，对资料不齐全者应在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期未告知的，自收到申请资料之日即为受理。
国家食品药品监督管理局受理医疗机构研制的正电子类放射性新制剂申请后，应组织核医药学有关专家在60日内完成技术审核工作，同意备案的发给《正电子类放射性药品新制剂备案批件》（附件13）。不同意备案应当书面说明理由。

第十八条中国药品生物制品检定所负责全国医疗机构制备正电子类放射性药品质量标准复核及技术检验工作；国家食品药品监督管理局授权的药品检验所承担辖区内医疗机构制备正电子类放射性药品的技术检验工作。
国家食品药品监督管理局负责全国医疗机构制备正电子类放射性药品监督管理工作；省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责辖区内医疗机构制备正电子类放射性药品监督管理工作。省、自治区、直辖市卫生行政主管部门负责辖区内医疗机构正电子类放射性药品使用管理工作。

第十九条本规定自2006年3月1日起施行。国家食品药品监督管理局、卫生行政主管部门于2000年10月19日发布的《医疗机构制备正电子类放射性药品管理暂行规定》（国药监安〔2000〕496号）同时废止。

附件1：

医疗机构制备正电子类放射性药品品种

氟-[18F]脱氧葡糖（18F-FDG）；

氟-[18F]氟化钠（18F离子）；

氮-[13N]氨水(13N-NH4+)；

氧-[15O]水（15O-H2O）；

碳-[11C]乙酸盐（11C-Aceate）；

碳-[11C]一氧化碳(11C-CO)；

碳-[11C]蛋氨酸(11C-Methionine)；

碳-[11C]胆碱(11C-Choline)；

碳-[11C]氟马西尼（11C-FMZ）；

碳-[11C]雷氯必利（11C-Raclopride）；

碳-[11C]甲基2?-甲基酯（4-氟-苯基）托烷(11C-?-CFT)；

碳-[11C]甲基哌啶螺环酮（11C-NMSP）。

附件3：

医疗机构制备正电子类放射性药品备案申报资料

1．医疗机构制备正电子类放射性药品申请表；
2．医疗机构《放射性同位素工作许可证》（复印件）；
3．医疗机构《放射性药品使用许可证》（第Ⅲ类或第Ⅳ类）复印件;
4．药品名称（通用名、化学名、英文名、汉语拼音，如有自定义名称应说明命名依据）；
5．药品化学结构、分子量、分子式；
6．立题依据（本品在国内外研制和应用情况的文献资料）;
7．本品制备工艺研究资料及文献资料（包括放射性核素生产工艺，照射条件，核反应式），辐照后靶材料的化学处理工艺，可能产生的放射性核杂质，精制（纯化）方法，靶材料和其他所用化学试剂的规格标准及分析测试数据，本品合成路线，反应条件，精制或纯化方法；
8．质量标准（如尚未有国家药品标准，制备该品种的医疗机构应起草质量标准并附起草说明，并经中国药品生物制品检定所复核）；
9．三批成品的自检报告及常温下稳定性（三个半衰期）研究资料；
10．中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验所对连续制备的三批样品的检验报告书；
11．实验动物的靶器官及全身显像或模拟临床功能测定试验的研究方法，试验条件等资料，试验观察各时相的显像或功能测定结果；
12．医学伦理委员会的批件；
13．人体主要受照器官的医学内照辐射吸收剂量估算或国外相同品种的文献资料；
14．药品的说明书；
15．包装、标签样稿。

附件5：
医疗机构制备正电子类放射性药品质量管理规范

附件6：

正电子类放射性药品质量控制指导原则

正电子类放射性药品系指含有发射正电子的放射性核素的药品。它一般由医疗机构或者正电子类放射性药品生产企业于临床使用前制备。发射正电子的放射性核素主要有两种来源：通过回旋加速器制备和发生器制备。本指导原则仅适用于回旋加速器制备的正电子类放射性药品的质量控制。

为保证正电子类放射性药品用药安全有效，应当依据国家药品质量标准对制备的正电子类放射性药品进行质量控制。如果某种正电子类放射性药品尚未有国家标准，制备单位应起草该药品的质量标准，并经过中国药品生物制品检定所复核，在确认后方可用于该药品的质量控制。

正电子类放射性药品的制备和质量控制有以下特点：
1、发射正电子的放射性核素物理半衰期一般很短，正电子类放射性药品的制备必须迅速。为保证操作人员免受过量的电离辐射，一般采用自动化合成系统。
2、一般于临用前由医疗机构自行制备和合成。鉴于氟-[18F]的半衰期稍长，含氟-[18F]的放射性药品可由附近的具有正电子类放射性药品制备资格的医疗机构或生产企业制备和供应。
3、正电子类放射性药品批量较少，一般每批仅为数剂。
4、质量控制检验需快速可行。

鉴于正电子类放射性药品制备和质量控制的特点，临床使用前不可能对每一批正电子类放射性药品进行全项检验。为保证正电子类放射性药品的质量，确保用药安全有效，规范正电子类放射性药品的质量控制，根据《药品管理法》和《放射性药品管理办法》，制订本指导原则。

一、放射性核素的半衰期大于20分钟的正电子类放射性药品（如含氟-[18F]的放射性药品）
每批药品在使用前，应对如下项目进行质量检验：
1、性状检查
2、pH值检查
3、放射化学纯度测定
4、放射性活度或浓度测定
其它项目进行追溯性检验

二、放射性核素的半衰期小于或等于20分钟的正电子类放射性药品（如含碳 [11C]、氮 [13N]、氧 [15O]的放射性药品）
将在同一天相同条件下制备的所有同品种制剂定义为一批，而在一天内每次制备的制剂称为亚批。对在相同条件下制备的第一个亚批进行质量控制，在制备其它亚批前，至少对如下项目进行质量检验：
1、性状检查
2、pH值检查
3、放射化学纯度测定
4、放射性活度或浓度测定
其它项目进行追溯性检验

三、追溯性检验
正电子类放射性药品的追溯性检验，应对在同一操作规范下制备的成品进行至少连续六批样品检验。如结果均符合规定的则可定期进行抽验，但至少一个月进行一次全检。

四、检验结果
上述检验，如有一项不符合标准规定的，应立即停止制备和使用。待查明原因、合理解决、并经过三批成品验证符合规定后，方可继续制备。已用于临床的，应对患者进行跟踪随访，采取必要的措施；如发生严重不良事件的按规定向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告。

五、质量保证措施
1、制备正电子类放射性药品的生产企业和医疗机构，应具备制备和检验正电子类放射性药品相适应的场所、仪器和设备。仪器设备应定期校验，确保状态正常，并有仪器设备操作和校验规程、使用和维修记录。
2、制备和检验正电子类放射性药品的生产企业和医疗机构应具有相应专业技术人员，并经过培训。质量控制人员应经过中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的机构有关放射性药品检验知识的培训，并取得培训合格证书。
3、正电子类放射性药品制备和检验应制定相应的标准操作规程，并严格执行。应有制备和检验记录，记录至少保存三年。
4、确保正电子类放射性药品制备和检验所用原料、物料和试剂符合相关规定的品质要求；并制定原料、物料和试剂的订购、贮存和使用管理规定。
5、为保证自动化合成工艺的稳定，对计算机和相关自动化设备应予以控制，不得擅自改变参数。如需改变，必须经授权人员按规定进行，每次修改应予以记录和验证。
6、应定期对操作规程和控制工艺流程的计算机软件进行产品验证，一年至少验证一次。如变更操作规程或计算机软件，应进行重新验证，并对至少连续制备的三批成品进行检验，结果符合质量标准规定时，方可用于正电子类放射性药品的制备。
7、应定期对正电子类放射性药品制备的净化间或超净台的净化性能进行验证，确保其符合要求。
8、医疗机构首次制备的正电子类放射性药品用于临床前，需连续制备三批样品经过中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验机构检验，检验结果应符合规定。

附件8

《医疗机构制备正电子类放射性药品质量管理规范》
认证申报资料

1．《正电子类放射性药品质量管理规范》认证申请表；
2．《医疗机构执业许可证》复印件；
3．国家卫生行政管理部门颁发的《大型医疗设备配置证》复印件；
4．《放射性药品使用许可证》（Ⅲ类或Ⅳ类）复印件；
5．正电子类放射性药品制备管理自查情况（包括PET中心设置、正电子类放射性药品生产、质量情况）；
6．医疗机构负责人、PET中心负责人简历；正电子类放射性药品制备检验相关人员简历；
7．制备正电子类放射性药品品种表，登记备案批准文件（复印件）；
8．设备安装平面图（包括更衣室、人、物流向和空气洁净度等级）；
9．空气净化系统回风、排风平面图；
10．制备、质量管理文件目录。

附件12：

医疗机构研制正电子类放射性新制剂备案申请资料

1．医疗机构研制正电子类放射性新制剂申请表；
2．医疗机构《放射性药品使用许可证（第Ⅳ类）》（复印件）；
3．拟研制、使用的放射性药品新制剂的名称（通用名、化学名、英文名，如有自定义名称请说明命名依据）；
4．新制剂的化学结构、分子量、分子式；结构确证资料；
5．拟定的新制剂剂型、适应证、用法、用量；
6．立题依据（本品在国内外研制或应用情况的文献资料，如有已上市同类或类似产品应提供本品研制或应用的必要性和合理性分析报告）；
预期使用量，社会、经济效益分析及根据。
7．本品制备工艺研究资料及文献资料（包括放射性核素生产工艺，照射条件，核反应式）,辐照后靶材料的化学处理工艺，可能产生的放射性核杂质，精制（纯化）方法，靶材料和其他所用化学试剂的规格标准及分析测试数据，本品合成路线，反应条件，精制或纯化方法；
8．制剂的质量标准（医疗机构自行起草其质量标准及起草说明；中国药品生物制品检定所复核）；
9．三批成品的自检报告及常温下稳定性（三个半衰期）研究资料；
10．中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验所对连续制备的三批样品的检验报告书；
11．提供药代、体内分布和实验动物的靶器官及全身显像或模拟临床功能测定试验的研究方法，试验条件等资料，试验观察各时相的显像或功能测定结果；
12．异常毒性试验研究资料；
13．提供医学伦理委员会的批件（含临床试验方案）；
14．新制剂的人体主要受照器官的医学内照辐射吸收剂量估算或国外相同品种的文献资料；
15．安全性分析资料（可能的副作用、不良反应、与其他药物的相互影响、使用禁忌证，临床重点观察的安全性指标及严重不良反应的处理预案）。

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